В течение первого года завоевательного похода Александра Великого на Персию македоняне добились значительных военных и дипломатических успехов. Во-первых, они разбили силы персидского сатрапа Анатолия на берегах реки Граник, во-вторых на их сторону перешли многие греческие города, в-третьих пали крепости Милет и Геликарнас, которые оказали Александру сопротивление. Во время длительных переходов Александр сильно заболел и вынужден был остаться на лечении. Вперед он отправил верного полководца Пармениона, который был вторым человеком среди воинов. Пятнадцатитысячный мобильный отряд Пармениона быстро дошел до границы Сирии и перегородил путь к отступлению персам. Тяжелое положение персов усугубила смерть талантливого военачальника Мемнона. Дарий собрал военный совет, на котором было принято решение дать Александру открытое сражение, которое стало известно, как битва при Иссе.

Мобильные армии греков и персов так быстро передвигались навстречу друг другу, что разминулись возле города Исс, разделенные горной цепью. Дарий узнал первым, что Александр пошел вдоль побережья и развернул боевые порядки на поле недалеко от Исса. Персы имели численное превосходство, но сложный рельеф (с одной стороны были горы, а с другой – море) не давал возможности в полной мере его реализовать.

Дарий расположил свои войска так, чтобы исход сражения был быстро решен мощным кавалерийским ударом тяжелой персидской конницы, которая находилась на равнине у берега. Ближе к центру стояли иранские пехотинцы. В самом центре – фаланга греческих наемников. Левый фланг занимала легкая пехота. Сам Дарий со своей личной гвардией и колесницами стоял за фалангистами.

Видя такое расположение войск персов, Александр послал Пармениона на левый фланг, который был усилен фессалийской конницей, оперативно переброшенной с правого фланга. По центру он поставил македонскую фалангу. Справа находилась гейтарская конница, которая во время боя быстро расправилась с легкой пехотой персов.

Сам Александр пошел в атаку перед македонской фалангой, которая завязала тяжелый бой с гоплитами. Прорубив брешь в рядах персидской пехоты, он ринулся за Дарием. Чтобы спастись, Дарий бросил казну, армию. Даже жена и мать персидского царя попали в плен. Впрочем, Александр проявил великодушие и благородство и обращался с пленницами, как с царицами, чем заслужил уважение персов. Кроме этого, Александр получил богатые трофеи.